Alle rollefigurene vi ble kjent med i American Pie for litt over ti år siden møtes igjen til en stor high-school-gjenforening i East Great Falls! I løpet av én etterlengtet helg oppdager de hva som har forandret seg, hvem som ikke har gjort det og at tid og avstand ikke kan bryte gode vennskapsbånd.
Sommeren 1999 ga fire puslete gutter fra Michigan seg i kast med sin misjon om å miste jomfrudommen. I løpet av årene som har gått siden den gang har Jim og Michelle giftet seg, mens Kevin og Vicky har skilt lag. Oz og Heather har vokst fra hverandre, og Finch lengter fortsatt etter Stiflers mor. Nå vender barndomsvennene hjem igjen som voksne for å mimre om – og la seg inspirere av – de hormonelle tenåringene fra fortiden.